Pruebas genéticas para la ELA

La ELA es directamente hereditaria solo en un pequeño porcentaje de familias. Alrededor del 90% de pacientes con ELA de inicio en la edad adulta no tienen antecedentes familiares de ELA y se presentan como un caso aislado en su familia. Esto se denomina ELA esporádica (SALS), y aunque es probable que haya una predisposición genética involucrada, la SALS no se hereda directamente. En raras ocasiones, inicialmente puede parecer que una persona está afectada por una enfermedad esporádica, pero solo porque los antecedentes familiares no se conocen o son limitados. Esto puede suceder cuando una persona es adoptada o si los padres de la persona fallecieron a una edad temprana. El 10% restante de personas con ELA tiene un familiar con ELA, y esto se conoce como ELA familiar (FALS).

Actualmente, la mejor herramienta para distinguir entre SALS y FALS es la historia familiar. Un neurólogo o un asesor genético preguntará si alguien más ha sido diagnosticado con ELA y si alguien más en la familia ha tenido problemas progresivos para caminar o hablar. Si es así, es probable que le hagan preguntas adicionales para ver si los problemas de salud estaban relacionados con la ELA o con otra causa. También preguntarán sobre las edades en que fallecieron los miembros de la familia para ver si algún pariente cercano falleció a una edad temprana, lo que significa que no se dispone de un historial de salud extenso. Es muy común tener información limitada sobre la familia de uno, pero la mayoría de las familias aún pueden estar tranquilas ya que la mayoría de los casos de ELA no son hereditarios. Los parientes mayores son a menudo buenas fuentes de información sobre antecedentes familiares, y los registros médicos a menudo se pueden obtener con la ayuda del formulario de autorización médica de un hospital.

Para responder a esta pregunta, es útil revisar alguna información básica sobre genética. Cada célula del cuerpo humano contiene genes. Los genes tienen muchas funciones y actúan como un "manual de instrucciones" para nuestras células. Algunos genes contribuyen a rasgos como el color de los ojos y el cabello, mientras que otros genes son responsables de producir proteínas que determinan cómo nuestros cuerpos hacen circular la sangre o envían señales nerviosas a los músculos. Cuando un gen es interrumpido por un cambio en su secuencia llamado mutación, el gen no puede funcionar correctamente.

Los genes están empaquetados en cromosomas y los cromosomas están presentes en pares. Nuestros genes, por lo tanto, también están presentes en parejas. Para cada par de cromosomas, uno se hereda de la madre y otro se hereda del padre. Tenemos 23 pares de cromosomas, lo que nos da un total de 46 cromosomas. Los primeros 22 pares son los autosomas, y tanto los machos como las hembras los comparten. Solo el par 23 difiere entre hombres y mujeres: estos son los cromosomas sexuales, y las mujeres generalmente tienen dos X y los hombres tienen una X y una Y.

Hay varios patrones de herencia, pero el patrón de herencia más común para FALS se llama autosómico dominante. Autosómico significa que es igualmente probable que una mujer o un hombre hereden la mutación del gen para FALS porque el gen está ubicado en un autosoma, un cromosoma que comparten tanto hombres como mujeres. Dominante se refiere al hecho de que una persona solo necesita un gen para tener una mutación en un gen para FALS para tener un mayor riesgo de ALS. Alguien que tiene FALS tendría una copia del gen con una mutación y una copia del gen sin mutación. Por lo tanto, un niño nacido de alguien que tiene FALS tiene una probabilidad 50% de heredar la mutación del gen FALS y, por el contrario, una probabilidad 50% de no heredar la mutación del gen FALS. Esta probabilidad de 1 en 2, o 50%, proviene del hecho de que los padres transmiten aleatoriamente solo un miembro de su par de genes, de modo que se transmitirá el gen con la mutación o el gen sin la mutación. Aunque los padres a menudo se sienten responsables de la salud de sus hijos, no tienen control sobre qué gen transmiten, al igual que sus padres no tenían control sobre qué gen transmitían a su hijo. También es importante recordar que heredar el gen de FALS de ninguna manera garantiza que una persona desarrolle síntomas de ALS. Además, si un niño no hereda la mutación del gen de la ELA, no puede transmitirla a sus hijos.

Sí, aunque las pruebas genéticas son limitadas. Aproximadamente 50% de familias con FALS tendrán una mutación en uno de los genes que se sabe que están asociados con la ELA. El 50% restante de familias con FALS tendrá resultados de pruebas genéticas normales, presumiblemente porque tienen mutaciones en genes que aún no hemos identificado y, por lo tanto, no podemos analizar.

Los genes más comunes que actualmente se sabe que están asociados con FALS incluyen SOD1, TDP-43, FUS y los más recientemente descubiertos C9ORF72 y UBQLN2. Un neurólogo familiarizado con FALS y un asesor genético pueden decidir evaluar a los miembros de la familia afectados para detectar uno o varios de estos genes según el examen neurológico de ese individuo y los antecedentes familiares específicos.

La tecnología de pruebas genéticas prenatales para mutaciones FALS existe cuando hay una mutación conocida dentro de la familia. Los pacientes y sus familias deben discutir sus preguntas e inquietudes con su neurólogo y asesor genético para obtener más información sobre este asunto complejo y personal.

Para las familias que no tienen un cambio en ninguno de los genes FALS actualmente conocidos, una prueba genética normal no es informativa. Los miembros de la familia no afectados no pueden realizar pruebas presintomáticas para determinar si portan o no la mutación FALS, porque no se ha identificado en su familia. Aunque los investigadores están buscando diligentemente otros genes, en este momento no hay pruebas genéticas para ofrecer a estas familias. La participación en estudios de investigación en curso para identificar nuevos factores genéticos es una forma de que las familias ayuden a los investigadores a identificar más genes. Por estas razones, la determinación de que una persona tiene FALS generalmente se basa en los antecedentes familiares en lugar de una prueba genética.

No. Dado que la gran mayoría de los pacientes no tienen el tipo hereditario de ELA, el diagnóstico de ELA no se determina mediante una prueba genética. En cambio, un neurólogo hace el diagnóstico después de una revisión de los síntomas de una persona, un examen neurológico y los resultados de las pruebas de función nerviosa y muscular. Clínicamente, FALS y SALS son básicamente idénticos.

Las pruebas genéticas son apropiadas para cualquier persona que tenga síntomas de ELA además de antecedentes familiares de ELA, como un padre, abuelo, tía, tío o hermano. Además, si se desconocen los antecedentes familiares o uno de los padres falleció a una edad temprana, las pruebas también pueden ser apropiadas. Sin embargo, solo alrededor del 5% de todos los pacientes con ELA tendrán un cambio genético. A aquellos pacientes con ELA sin antecedentes familiares también se les pueden ofrecer pruebas genéticas y esto se practica cada vez más a medida que se descubren más genes y se expanden las fronteras de la investigación genética. Es extremadamente importante que las pruebas se ofrezcan en el contexto de asesoramiento genético o discusión con un neurólogo sobre las implicaciones de encontrar una mutación, ya que una mutación significaría que lo que se pensaba que era SALS es en realidad FALS. Esta es una situación rara.

Una prueba positiva significa que se ha identificado la causa genética de FALS. Una prueba positiva no cambia el tratamiento médico en este momento. Los investigadores han desarrollado modelos de ratones con cambios genéticos similares para que puedan comprender mejor cómo los cambios en los genes FALS pueden provocar los síntomas de la ELA.

Actualmente, se están probando nuevas terapias en este modelo animal para retrasar o detener la progresión de la ELA. Aunque todavía en un futuro lejano, también se está investigando la terapia génica para corregir el cambio genético. Una prueba positiva puede o no proporcionar información pronóstica, ya que ciertas mutaciones pueden afectar el curso de la enfermedad. A pesar de que la herencia ya puede estar establecida por los antecedentes familiares, una persona puede sentirse más agobiada al saber que tiene un cambio genético a medida que resurgen las preocupaciones por los niños. Otros prefieren tener este conocimiento y pueden sentirse reconfortados de que haya mucha investigación dirigida específicamente a la ELA causada por cambios en los genes FALS.

Esta situación se denomina prueba presintomática. La decisión de someterse a pruebas genéticas presintomáticas es muy personalizada y, a menudo, los miembros de la misma familia no estarán de acuerdo en realizarlas. Sin embargo, para que la prueba sea significativa, primero se debe encontrar un cambio genético en un gen FALS en un miembro de la familia afectado con ALS. Cuando no se identifica un cambio genético en una persona sintomática, las pruebas genéticas presintomáticas no están disponibles para otros miembros de la familia, porque la ELA está siendo causada por un gen no identificado y, por lo tanto, no podemos realizar pruebas para detectarlo.

Los beneficios de las pruebas genéticas presintomáticas en la ELA están limitados por la ausencia de un tratamiento preventivo y la incapacidad de predecir la edad a la que alguien que es portador del gen contraerá la ELA o incluso que un portador del gen definitivamente contraerá la ELA. Dado que tanto una prueba presintomática negativa como positiva en una familia con una mutación conocida puede tener un gran impacto emocional, se requiere asesoramiento genético y psicológico antes de someterse a dicha prueba. Las personas a menudo consideran cómo la información de que heredaron o no el gen predisponente afectaría sus vidas, a quién le contarían los resultados y cómo las relaciones pueden cambiar según los resultados.

Las personas que se enteran de que no son portadoras del cambio genético de la familia a menudo sienten un gran alivio, aunque a veces pueden preguntarse por qué escaparon mientras que otro miembro de la familia no lo hizo. Es posible que se arrepientan de decisiones pasadas basadas en el presunto estado de riesgo, o les resulte difícil dejar ir esa parte de su identidad. Saber que uno tiene un gen predisponente suele ser más difícil y esa persona puede necesitar apoyo profesional continuo. La ambigüedad no se borra por completo ya que la pregunta puede cambiar de '¿Soy portador del gen?' a '¿Cuándo o tendré síntomas?' El compromiso con los amigos y la familia puede fortalecerse. Un asesor genético puede analizar más a fondo los problemas relacionados con las pruebas presintomáticas, incluidos los problemas de discriminación laboral y de seguros.

Se toma una muestra de sangre y se envía a un laboratorio especializado donde se extrae el material genético o ADN. Las técnicas especiales de laboratorio permiten que los genes de interés se repliquen y luego se analicen. Una forma de prueba es ejecutar la muestra en un gel para generar una serie de bandas. Si hay un cambio genético presente, las bandas estarán en una ubicación diferente en comparación con una muestra de control, que se sabe que no tiene un cambio genético en el gen. Este método se llama polimorfismo de conformación de cadena simple, SSCP para abreviar. También se puede usar otro método llamado secuenciación para probar inicialmente o confirmar los resultados. La secuenciación puede ver el ADN en una escala más fina al mostrar las letras reales del "libro de instrucciones" para que se puedan ver los cambios.

Esto varía según los genes que se analizan y el laboratorio que realiza la prueba. En promedio, la prueba suele tardar entre dos y tres meses. El costo también varía, desde aproximadamente $300-500 hasta $4,000 para un panel (múltiples pruebas genéticas realizadas al mismo tiempo).